Potrivit sursei citate, utilitatea anticorpilor a fost readusă în actualitate într-un articol din revista Nature, semnat de doi cercetători din cadrul Facultății de Medicină a Universității din Southampton, care lucrează la Centrul de Imunologie a Cancerului. Aceștia amintesc că utilizarea anticorpilor pentru combaterea bolilor datează încă din 1890, când bacteorologul german Emil von Behring, care a descoperit antitoxina difterică: acesta a folosit probe de sânge luate de la iepuri infectați cu bacteria care cauzează difteria pentru a învinge boala. Abia mai târziu s-a descoperit că anticorpii au fost ingredientul activ ce a făcut față bacteriei. Acest ser terapeutic este folosit și în prezent. Autorii dau exemplul sângelui (descris ca plasmă convalescentă) donat de oamenii care și-au revenit după COVID-19 și care conține anticorpi ce vizează virusul SARS-CoV-2, care este folosit în tratamentul oamenilor infectați cu coronavirus. Astfel, într-un articol anterior se menționa că cercetătorii înregistrează progrese în ceea ce privește ingineria anticorpilor umani pentru a intensifica activitatea lor antivirală.

„Anticorpii pot recunoaște o parte din molecula străină numită antigen și pot mobiliza o serie de procese imune pentru a neutraliza pericolul pe care îl reprezintă agentul care cauzează boala. De la descoperirea lui von Behring, mai multe cercetări au fost apreciate cu premiul Nobel, iar în această perioadă noi am învățat multe despre reglementarea, structura și funcția anticorpilor și utilizarea lor clinică a crescut exponențial. Cu toate acestea, eforturile de manipulare, proiectare și îmbunătățire a anticorpilor rămân încă un subiect de interes major”, se menționează în articolul din Nature.

Aceștia explică în figura de mai jos modul în care acționează anticorpii.

„Domeniile Fab și Fc sunt două componente structurale conservate evolutiv ale anticorpilor. Domeniul Fab are o regiune variabilă de legare a antigenului, care este diferită în fiecare anticorp, în timp ce domeniul Fc este o structură constantă care este în mare măsură similară în diferiți anticorpi. Domeniul Fc se angajează cu alte elemente ale sistemului imunitar, inclusiv cu receptori din aceeași familie, numiți Fc, care se găsesc pe o gamă de celule imune și neimune. Un tip de anticorpi cunoscuți sub numele de IgG angrenează o subfamilie de receptori Fc numită FcγRs. FcyRs se încadrează în două clase principale: FcyRs activi (inclusiv proteinele FcyRI, FcyRIIa și FcyRIIIa) și inhibitorul singular FcyR, FcyRIIb. Respectiv, angrenarea FcyR stimulează sau inhibă celulele imune, iar echilibrul activării la angrenarea inhibitorie determină răspunsurile tipurilor de celule care au atât FcyRs activatoare, cât și inhibitoare”.

Autorii mai spun că, deși pentru prima dată anticorpii au fost folosiți în mod clinic în lupta cu infecțiile, până acum cel mai mare impact l-au avut în combaterea cancerului și a autoimunității. Medicamentele devenite cunoscute precum trastuzumab (Herceptin pentru tratamentul cancerului de sân), rituximab (folosit pentru bolile autoimune și cancerul de sânge) și adalimumab (Humira, folosit pentru artritele reumatoide) au transformat rezultatele primite de pacienți. Aceste progrese au fost urmate de utilizarea anticorpilor numiți inhibitori ai punctelor de control imun, ceea ce a ajutat la dezlănțuirea răspunsurilor imune împotriva celulelor tumorale. Astfel de succese au dus la faptul că șapte dintre primele zece medicamente „bestseller” la nivel mondial în anul 2019 sunt anticorpi.

Aceste realizări clinice au alimentat eforturile de a afla mai multe despre mecanismele care stau la baza acțiunii anticorpilor. Acest lucru a dus la realizarea rapidă că FcyR au roluri esențiale în multe funcții mediate de IgG. Cu toate acestea, a devenit curând clar că nu toți pacienții răspund în mod optim și este nevoie să se dezvolte anticorpi mai eficienți în scopuri terapeutice. Acest lucru a dat naștere erei ingineriei Fc, în care reziduurile cheie de aminoacizi și zaharurile din domeniul Fc au fost identificate și modificate pentru a spori selectiv sau a reduce interacțiunea lor cu diferiți FcγRs.

Pe măsură ce utilizarea anticorpilor monoclonali a crescut, s-a constatat că diferite clase de anticorpi monoclonali necesită angajarea cu FcyR diferiți pentru o activitate optimă. De exemplu, anticorpii care vizează direct ștergerea celulelor tumorale necesită activarea FcyRs pe celulele imune care omoară tumorile, în timp ce anticorpii imunostimulatori care sunt adesea direcționați către receptorii din familia receptorilor TNF de pe celulele imune necesită inhibitori FcyRs6. Cu toate acestea, alte tipuri de anticorpi funcționează optim fără interacțiunea FcyR. În domeniul cancerului, aceste cunoștințe au ghidat dezvoltarea următoarei generații de anticorpi care poartă domenii Fc modificate, cum ar fi medicamentele pentru anticorpi atezolizumab și durvalumab, care sunt concepute pentru un angajament minim cu FcγRs și medicamentele mogamulizumab și obinutuzumab, în care domeniul Fc este conceput pentru a-și crește afinitatea de legare pentru FcyRIIIa.

Prin contrast, rolul FcyR în afectarea terapiilor cu anticorpi antivirali rămâne relativ subexaminat.

Într-adevăr, pentru mulți cercetători, provocarea a fost optimizarea domeniului Fab, dezvoltându-l pentru a servi ca o modalitate de etichetare a virusului și prevenirea intrării acestuia în celulă, oprind astfel transmiterea și replicarea virală. Cu toate acestea, studiile care utilizează diferite modele virale au arătat că domeniul Fc este necesar pentru terapia antivirală optimă (...)

Există îngrijorări cu privire la sporirea activității anticorpilor, deoarece ar putea declanșa consecințe nedorite.

Un fenomen observat la infecțiile virale este intensificarea dependenței de anticorpi, prin care virușii acoperiți cu anticorpi obțin intrarea în celule prin interacțiuni IgG - FcyR, care pot exacerba boala la unii oameni.

Nu este clar dacă intensificarea dependenței de anticorpi apare la persoanele care au COVID-19, în care inflamația excesivă este o caracteristică a bolii severe. Dacă da, anticorpii cu Fc îmbunătățit care determină inflamația ar putea face utilizarea lor contraproductivă ca tratament pentru COVID-19. Cu toate acestea, succesul plasmei convalescente în tratarea COVID-19 indică faptul că acest lucru nu este probabil.

„Ar trebui să fim precauți în ceea ce privește tragerea concluziilor cu privire la bolile umane pe baza studiilor efectuate la șoareci. Deși aceste animale au fost concepute pentru a exprima FcγR uman, mai degrabă decât șoarece, ele nu recapitulează întregul spectru al modelelor de expresie FcγR umane și variația genetică10. De remarcat, există mai multe variante umane ale FcyR care au afinități de legare diferite pentru IgG și nu este clar dacă anticorpii monoclonali optimizați cu FcyRIIa ar fi la fel de eficienți în tratarea persoanelor care au aceste variante”.

Cu toate acestea, ingineria domeniului Fc pentru terapia antivirală este o cale promițătoare de atins, iar rezultatele de până acum susțin dezvoltarea continuă a acestor reactivi pentru testare în mediu clinic...”, concluzionează cei doi autori. 

Articol apărut original în Revista Nature.