Cariera de actriță de film a lui Bellucci a început în 1990. A jucat câteva roluri minore în La Riffa (1991) și Dracula în regia lui Francis Ford Coppola (1992). În 1996 a fost nominalizată la Premiul César pentru cea mai bună actriță în rol secundar pentru rolul său Lisa din L'Appartement[14] ceea ce i-a întărit poziția ca actriță. A devenit cunoscută și populară în urma rolurilor din Malèna (2000), Brotherhood of the Wolf și Irréversible (2002). De atunci a jucat în mai multe file europene și americane ca Tears of the Sun (2003), The Matrix Reloaded (2003), The Passion of the Christ (2004), The Brothers Grimm (2005), Le Deuxième souffle (2007), Don't Look Back (2009) și The Sorcerer's Apprentice (2010).

Trebuia să portretizeze politicianul indian Sonia Gandhi în filmul biografic Sonia, inițial planificat pentru lansare în 2007, dar filmul a fost amânat.[15]

Bellucci și-a dublat propria voce pentru versiunile franceză și italiană ale filmului Shoot 'Em Up (2007).[16] De asemenea a fost vocea personajului Kaileena din jocul video Prince of Persia: Warrior Within și vocea personajului Cappy pentru versiunea franceză a filului animat Robots.