La mai puțin de două luni după ocuparea Basarabiei și nordului Bucovinei de către URSS, conducerea de atunci de la Moscova decide să înființeze în aceste teritorii o nouă republică unională – Republica Sovietică Socialistă Moldovenească. Pe scurt – RSSM.

Republica unională din 1940 era mai mică ca teritoriu decât actuala Republică Moldova și nu includea raioanele Briceni și Ștefan Vodă și nici o parte din raionele Edineț, Ocnița, Cahul și Căușeni.

Această republică a existat mai puțin de un an. Odată cu revenirea administrației românești în 1941, aceste teritorii au fost încorporate în statul roman. Nu pentru mult timp însă. În 1944, trupele sovietice reocupă Basarabia și nordul Bucovinei, iar Republica Sovietică Socialistă Moldovenească este reînființată. De această dată, cu raioanele Briceni și Ștefan Vodă și părți din Edineț, Ocnița, Cahul și Căușeni.

Nordul Bucovinei și cea mai mare parte a fostului județ Hotin, precum și sudul Basarabiei au fost trecute în componența Ucrainei sovietice, iar RSSM a primit în schimb cinci raioane din fosta Republică Autonomă Sovietică Socialistă Moldovenească – Camenca, Râbnița, Grigoriopol, Dubăsari și Slobozia – care formează astăzi Transnistria separatistă.

După reinstalarea puterii sovietice în aceste teritorii românești, a urmat o lungă perioadă de deportări, naționalizări, foamete, persecuții politice și naționale. Crearea Republicii Sovietice Socialiste Moldovenești a reprezentat un moment tragic pentru poporul român, având în vedere consecințele acesteia. Teritoriul RSSM a fost stabilit în mod arbitrar, fără a se ține cont de criteriile etnice, iar populația a avut de suferit de pe urma deportărilor, a arestărilor și a execuțiilor în masă.
Odată cu înființarea RSSM, a fost dezmembrat teritoriul istoric al Basarabiei, încălcându-se criteriul etnic, respectat pe alte teritorii ale Uniunii Sovietice, a afirmat istoricul Ion Varta. Nordul și Sudul, cu localități predominant românești au fost amputate, fiind încorporate Ucrainei sovietice. La fel s-a întâmplat și cu 8 dintre cele 14 raioane ale Republicii Autonome Moldovenești, creată în 1924 în partea stângă a Nistrului. Deși erau locuite în mare parte de etnici români, acestea au fost de asemenea încorporate în Ucraina.

Istoria RSSM a fost marcată de valuri de deportări, arestări, asasinate și confiscări de averi, colectivizări forțate și foamete. De asemenea, a continuat politica de deznaționalizare și promovarea intensă a identității moldovenești a populației din RSSM.
După jumătate de secol de dominație sovietică, la 27 august 1991, Parlamentul de la Chișinău, a proclamat independența Republicii Moldova față de URSS. În opinia fostului prim-ministru al RSSM, Mircea Druc, proclamarea independenței a fost o eroare gravă a clasei politice de atunci, întrucât s-a ratat șansa de reunire cu România.

Mircea Druc a fost ales prim-mistru al RSSM în mai 1990 și a fost destituit peste un an de președintele de atunci Mircea Snegur, după ce a primit vot de neîncredere din partea Parlamentului unicameral al RSSM. Mircea Druca reușit în perioada mandatului său să promoveze un amplu program de reforme politice, economice și sociale care urmăreau desprinderea RSSM  de Uniunea Sovietică.