El a intrat in MAE in 1991 activand la Directia Juridica si a Tratatelor, la Directia Drepturile Omului, al carei director adjunct a devenit in 1994. Intre 1996 si 1997 a fost director al Directiei Uniunea Europeana, apoi a devenit director general in Departamentul european si euroatlantic pana in 1999, cand a fost numit ambasador al Romaniei in Olanda pana in 2001.

Din 2001, Motoc a revenit in MAE, unde a fost secretar de stat pentru integrare europeana si relatii multilaterale pana in 2003.

Mihnea Motoc a fost numit in conducerea Autoritatii Nationale de Securitate in 2001, o structura infiintata in septembrie 2000 in vederea securizarii informatiilor NATO, fiind ulterior decorat atat deIon Iliescu, cat si de Traian Basescu.

Mihnea Motoc este casatorit cu Iulia Motoc, fost judecator al Curtii Constitutionale a Romaniei si actual judecator la Curtea Europeana a Drepturilor Omului (CEDO).